SMA-3

Eredeti forrás: http://www.mda.org.au/Disorders/Atrophies/SMAIII.asp

(kivonat)

Mi az SMA 3 – Spinális Izom Atrófia? (Spinal muscular atrophy)
Olyan genetikai állapot, amely befolyásolja az izmok mozgatását irányító idegeket, – a motorikus neuronokat.

Spinális (gerinci) – mert a gerincvelőben található a motoros neuronok nagy része. Izom – mert elsődlegesen az izmokat befolyásolja, amelyek nem kapnak jelzéseket a motoros neuronoktól. Atrófia – orvosi kifejezés valaminek az elveszítésére, csökkenésére, amely többnyire az izmokkal történik, amikor nem aktívak.

4 típusa van.

III. típus: 18 hónapos kor és korai serdülőkor között jelenik meg. Képesek állni és járni, bár e képességüket elveszíthetik később. Az élettartamot nem befolyásolja. Az általános gyengülést leszámítva minden személy más és más, attól függően, hogy mennyire vannak kitéve a hatásnak. Az intellektus normális, és gyakran megfigyelhető, hogy az SMA-s gyerekek és felnőttek rendkívül értelmesek. A betegség egyéb elnevezései: a Kugelberg-Welander betegség vagy a Fiatalkori Spinális Izom Atrófia (juvenile spinal muscular atrophy).

SMA III tünetei

-          izomgyengeség, a lábak többnyire gyengébbek, mint a karok

-          gerincferdülés (scoliosis), kb. a betegek felénél

-          izomfájdalom és ízületi tünetek

-          nyelési, köhögési és légzési problémák éjjel felmerülhetnek, de jóval ritkábban, mint a II-es típus esetében.

-          enyhe ujj és kézremegés

-          fokozott érzékenység a légúti fertőzések és azok komplikációi iránt

SMA 3-as gyerekek diagnózisa általában 18 hónap és kora serdülőkor között történik, többségüket 3 éves kor előtt diagnosztizálják. Tudnak állni és járni, de a hosszabb séta, ülésből felállás és a lépcsőzés nehézséget jelent számukra. Egyensúlyproblémáik vannak – gyakori az elesés.

Az izmok gyengülési folyamata nagyon lassú az SMA 3-nál. Noha némely beteg már nem képes a járásra serdülőkorában, többségük jól tud menni felnőtt korában is. Egyéb tényezők is hozzájárulhatnak a gyorsabb rosszabbodási periódusokhoz, mint pl. a kamaszkori hirtelen nyúlás, betegség vagy súlygyarapodás.

SMA 3-as betegeknek általában nincs túl sok légzési problémájuk életük későbbi szakaszáig. Hajlamosabbak a légúti fertőzések komplikációira, de ez nem rövidíti le élettartamukat.

A gerincferdülés kevésbé valószínű probléma az SMA 3-ban, főleg, amíg képesek járni. Mindazonáltal jelentkezik a probléma a páciensek felénél, és szükségük lehet merevítőre vagy műtéti beavatkozásra. Néhány beteg esetében az izomrövidülés korlátozhatja mozgásukat, főleg a csípő, térd és boka ízületeknél.

Gyógykezelés

Sajnos jelenleg még nincsen specifikus kezelése az SMA-nak. Azonban a kutatások nagy iramban folynak, és vannak módszerek, amelyekkel elérhető, hogy a beteg és a családjuk is teljes életet éljenek.

Kikre lehet szükség: neurológus, genetikus, légúti gyógyszerek, fizioterápia, munkaterápia és dietetikus (táplálkozási szakember).

Fizioterápia és munkaterápia

A fizioterapeuta előírhat olyan gyakorlatokat, amelyek segíthetnek megelőzni az izmok rövidülését, amely korlátozhatja az ízületek mozgását. A légzésgyakorlatok és a mellkasi fizioterápia szintén segíthetnek abban, hogy csökkentsék a mellkasi fertőzések hatásait.

A tolószékhez kötött betegek kb. a felénél alakul ki a gerincferdülés. A fizioterapeuta megbeszéli a beteggel helyes testtartást, a merevítőt, ha szükséges, hogy csökkentsék a ferdülés előrehaladását. A műtéti beavatkozás azonban néha szükséges.

A fizioterápia, munkaterápia hasznos lehet a célok kitűzésében, hogy milyen alkalmazható eszközöket kell beszerezni, milyen módosításokat kell alkalmazni annak érdekében, hogy a beteg otthon, az iskolában, a munkában megtarthassa függetlenségét, mobilitását és megtartsa energiáját. Az esések megelőzése és a járás képességének megtartása - ameddig csak lehetséges - szintén része a fenti két terápiának.

Egyes esetekben járó, merevítő segítőeszköz szükséges lehet járáskor, illetve könnyű, kézi vezérlésű kerekes szék alkalmazható hosszabb távolságokra. Más esetekben elektromos roller vagy egyéb, motorral működő közlekedési eszköz javasolt.

Javallott, hogy a betegek annyi fizikai gyakorlatot végezzenek, amennyi még kényelmes számukra (nem szabad túlzásba vinni), hogy fenntartsák az általános fizikai és pszichológiai egészséget. Az úszás vagy a hidroterápia kitűnőek erre, és további lehetőséget jelenthetnek egyéb, alkalmazható sportokhoz.

Légzési egészség és táplálkozás

Az SMA 3-soknak általában jók a légzési funkcióik. De a rutinvizsgálatok szükségesek, hogy korán felismerjük az esetleges problémákat. Amikor a légzési izmok gyengülnek, akkor nehezebben áramlik a levegő a tüdőben, ez pedig hatással van az általános egészségre. Légzési izmok gyengülésének jelei: fejfájás, éjszakai alvásnehézség, álmosság napközben, szegényes koncentrálás és mellkasi fertőzések. A hordozható, hatékony szellőzőrendszerek sokat segíthetnek. Ezek többnyire csak éjjel szükségesek.

A megfázás és az influenza gondot jelenthet, mert a gyenge köhögés nem tudja kitisztítani a tüdőt. Fontos a megelőzés, javasolt az influenza elleni oltás.

Jellemző tendencia a túlsúlyosság, mivel a kevesebb energiaszükséglettel normál étvágy társul. Fontos, hogy ne rakódjon extra teher az izmokra. Figyelni kell azonban, hogy a hosszabb koplalás nem célravezető, ha valaki nincsen jól, ennek komoly, akár az életet veszélyeztető következményei is lehetnek.

A nyelési probléma jóval ritkább az SMA 3-ban, mint egyéb esetekben, és később is jelentkezik. Ebben a táplálkozási szakember és a beszédterapeuta segíthet.

Gerincműtét

Az izmok gyengesége miatt a csontváz nem kap elég támasztást, így a tolószékes betegeknél gyakran kialakul a gerincferdülés. Ha ez súlyossá válik, akadályozhatja a légzést is. Ez esetben műtétet kell végrehajtani.

Mi okozza az SMA 3-at?

Ez egy genetikai állapot. Okozója egy gén, amit „életben maradási motoros neuron 1-nek” – survival motor neuron 1 - neveznek. (SMN1). Az ötödik kromoszómában található. Akinél kialakult a betegség, annak mindkét szülője hordozza a megváltozott gént. A szülők tünetmentesek, mert a rossz gén mellett hordozzák a jó gén másolatát is, amely képes egészségesen tartani a motoros neuronokat. Betegség esetén mindegyik szülő a hibás gént adja át gyermekének. Minden negyvenedik ember hordozza a hibás gént, a rossz gén öröklődésének az esélye 25%.

Az SMN1 gén változása (gyakran mutációnak hívják) általában azt jelenti, hogy a teljes gén hiányzik, vagy esetleg a gén kódja változott meg oly módon, hogy a gén nem működik. Az SMN1 szerepe a testben az, hogy termelje az ún. SMN fehérjét. Ha ez a fehérje nincs kellő mennyiségben jelen, akkor a motoros neuronok elkezdenek elhalni. A motoros neuronok olyan idegsejtek a gerincvelőben, amelyek idegrostokon keresztül küldenek ingereket a testben az izmokhoz és irányítják azok mozgását.

Miért kevésbé súlyos egyes embereknél az SMA? Ennek elsődleges oka egy másik gén, az SMN2. Ez a gén az SMN fehérje számos változatát termeli, de csak kis mennyiségben és kevés hatékonysággal. Egyes emberekben több az SMN2 gén, amely azt eredményezi, hogy megfelelő mennyiségű teljes hosszúságú SMN fehérje termelődik. Általános szabály, hogy az SMA 3-as betegekben több, mint 4 SMN2 gén másolat található, így állapotuk nem olyan súlyos, mint az SMA I és II esetében, de a termelt SMN fehérje mennyisége nem elegendő ahhoz, hogy teljesen megvédje a motoros neuronokat.

Az SMA súlyossága egyéb, a szervezet által termelt fehérjétől is függ. Ezeket „betegség módosítóknak” nevezzük. Két ilyen fehérjét azonosítottak, a „plastin 3”-at és a „ZPR1”-et. Azokban, akikben természetes módon magasabb e két fehérjének a szintje, általában kevésbé súlyos tüneteket mutatnak, de ennek a teljes megértéséhez további kutatások szükségeltetnek.

Hogyan diagnosztizálják az SMA 3-at?

A betegség általában 18 hónapos és kora serdülőkor között jelenik meg, a betegek többségét többnyire 3 éves koruk előtt diagnosztizálják. Amennyiben a tünetek és a testi vizsgálatok SMA-ra utalnak, akkor az első diagnosztikai teszt, amit el kell végezni, egy vérteszt, amely kimutatja az SMN1 gén jelenlétét vagy hiányát. Az SMA-s páciensek 95%-ban az SMN1 gén teljesen hiányzik.

Amennyiben a tesztek az SMN1 gén jelenlétét kimutatják, akkor további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy az esetleges ritka típusú SMA-t kimutassák, amelyeket egyéb gének mutációi okozhatnak. Egyéb laboratóriumi tesztek, amelyek szükségesek lehetnek arra, hogy kizárják az egyéb idegi-izom eredetű problémákat:

-          Elektromyográfia (EMG): az izmok elektromos aktivitását méri. Az izmokba – főleg a karokba és a combokba – kicsi elektródákat helyeznek el, megfigyelik és feljegyzik az elektromos aktivitást.

-          Ideg vezetési gyorsasági teszt (NCV): azt segít kiértékelni, hogy az idegek mennyire jól képesek funkcionálni az elektromos stimulusokra adott reagálásban. Kiértékeli az idegi épséget és a funkciókat.

-          Vérteszt a „creatine kinase” (CK) kimutatására (egy izom enzim), a pozitív eredmény izomdisztrófiára utalhat.

-          Izombiopsziát is javasolhatnak (mintavétel az izomból genetikai, neurológiai vizsgálatok céljából)

Ha ezek a tesztek motoros neuron betegséget jeleznek, akkor további genetikai teszteket kell végrehajtani az SMN mutációk kimutatása érdekében. Az SMA-s betegek 2-5%-ának az esetében az SMN1 gén nem hiányzik, de a génkód megváltozott, így a gén inaktívvá vált. Ez a vizsgálat sokkal bonyolultabb és nagyon időigényes.

Mit várhatunk a jövőben?

Az SMA tünetei és súlyossága igen nagy változatosságot mutatnak. Ezt nagyon fontos megjegyezni, hiszen nincs két egyforma ember, következésképpen egyénre szabott kezelésekkel lehet eredményeket elérni.

Éppen ezért a legtöbb orvos nem szívesen bocsátkozik merev jóslatokba a súlyosságot illetően pusztán az életkor és a betegség lefolyása alapján, tekintve, hogy a típusok közötti határok eléggé elmosódottak. A tanulmányok azt mutatják ki, hogy az SMA 3-as betegek életkilátásai semmiben nem különböznek ez egészséges populációétól. A mozgáskorlátozottság szintje is nagyon változó, akárcsak az orvosi kezelések, azonban jó orvosi felügyelettel mind a gyermek, mind a felnőtt betegek magas színvonalú életet élhetnek.

Milyen kutatások folynak?

Számos klinikai teszt folyik az új és potenciálisan ígéretes kezelésekkel kapcsolatban. Noha a klinikai tesztek nem mindig foglalják magukba az SMA 3-as betegeket, arra számíthatunk, ha egy terápia hatékony egy típussal szemben, akkor az alkalmazható lehet az SMA 3-ra is.

Génterápia

A génterápia célja az SMA betegség esetében az, hogy az SMN1 gén szintetikus, egészséges másolatát bejuttassa a motoros neuronokba, hogy az SMN fehérje termelődhessen. Mostanáig ez szinte elérhetetlen volt, ám számos kutatócsoport 2010-2011-ben kimutatta, hogy egy vírus (AAV9) képes hatékonyan eljuttatni a gént a motoros neuronokhoz egérkísérletekben, amikor a véráramba injekciózták. A génterápia drámai módon növelte az élettartamot és a motorikus funkciókat az SMA-s egerek esetében.

2014 júniusában első fázisú klinikai teszt kezdődött ezzel kapcsolatban az USA-beli Avexis Inc. cégnél. A kísérlet 9 SMA 1-es, kilenc hónapnál fiatalabb beteget foglal magában.

(a kutatásokról szóló eredmények – egyelőre folyamatban vannak: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02122952)

Az SMN2 gén hasznosítása

Számos kutatási stratégia célja, hogy manipulálja az SMN2 gén instrukcióit, hogy minél több teljes hosszúságú SMN fehérje termelődjön. Némely kutató a „próba és hiba” módszert követi – több ezer molekulát tesztelnek, hogy találjanak bármit, ami fokozza az SMN termelését. Mások célzottabb módszereket alkalmaznak – olyan gyógyszereket próbálnak előállítani, amelyek megváltoztatják az SMN2 gén feladatát.

Az előbbire egy példa az RG 3039 nevű gyógyszer. 500 ezer lehetséges gyógyszert teszteltek az USA-ban, és felfedeztek egy komponenst, amely képes az SMN fehérje termelését fokozni az SMN2 génből. Az összetevőt optimalizálták és egereken tesztelték. Kimutatták, hogy a kísérletek során az élettartamon és a tüneteken is javított. Az RG3039 jelenleg a klinikai fázis első szakaszában jár, ahol a biztonságát tesztelik. A Pfizer cég megvette a licencet és további kísérleteket folytat. Remélhetőleg nem sokára SMA betegeken is kipróbálják. Egyéb elnevezései: PF-06687859 és Quinazoline.

A célzottabb kutatások eredményeiből: az ISIS Pharmaceuticals cég az ISIS-SMNRx gyógyszerrel kísérletezik. Ez a gyógyszer ún. AON-ok, amelyek specifikusan a genetikai kód olvasását manipulálják. Az AON célja, hogy kényszerítse a sejteket arra, hogy teljes hosszúságú SMN fehérjét termeljen az SMN2 gén. Egérkísérletekben a szer nagymértékű javulást mutatott a túlélést tekintve.

A cég pozitív eredményekről számolt be két klinikai kísérlettel kapcsolatban. Az elsőben két különböző dózisú ISIS-SMNRx-et használtak SMA I-es gyerekekben, a második kísérletben pedig 4 különféle dózist a kevésbé súlyos 2-es és 3-as típusnál. Mindkét tanulmány azt mutatta ki, hogy a kísérletben résztvevő gyerekek jobban vannak, mint a nem kezeltek. Mindemellett, a gyógyszert a test jól tolerálja.

Azonban kevés számú volt a jelentkező, és rövid ideig tartott a kísérlet, így további kísérletek szükségesek a biztonság és a hatékonyság szempontjából. De az eredmények elég biztatóak ahhoz, hogy egy nagyobb, harmadik fázisú tesztelésbe fogjanak. Továbbiak: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=ISIS-SMNRx+&Search=Search

A motoros neuronok védelme

Az Olesoxime (TRO19622) koleszterin-szerű gyógyszert a francia Trophos fejlesztette ki. Megvédi az idegsejteket a károsodástól, fejleszti az idegi növekedést és funkciót, hatékony lehet az SMA-s betegek számára.

A sikeres első fázist követően a 2. fázisban 165, SMA 2 és 3 típusú, 2-25 év közötti betegeken tesztelték. 2014 márciusában közölték az eredményeket. A motorikus funkciók elvesztését megelőzték azoknál, akik két éven át szedték a gyógyszert, míg a placebo csoport a tipikus motorikus funkció vesztést mutatott. A gyógyszert szedőknél kevesebb orvosi komplikációt figyeltek meg (légúti fertőzések). A gyógyszer biztonságossága szintén igazolt. További információ: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01302600?term=Olesoxime&rank=2

Őssejtek

Az őssejtek szerepe az lehet az SMA kezelésben, hogy helyettesítsék az elhalt motoros neuronokat. Az SMA-s egérkísérletekben az őssejt kezelés során a túlélés és a mozgékonyság nagymértékben javult, akárcsak a motorikus neuronok száma. A kutatások tovább folynak annak érdekében, hogy megállapítsák, milyen típusú őssejt a legalkalmasabb erre a célra.

A kutatás kihívásai, nehézségei

Az egyik legnagyobb kihívás: bizonyítani, hogy egy adott terápia működik. Mivel a betegség súlyossága és tünetei is nagyon változatosak, nehéz felmérni, hogy egy új szer mennyire hatékony. Ezek mellett, az SMA 2 és 3 betegek rendelkeznek elég izomerővel, így a változások kimutatása nehéz, míg az SMA 1 esetében a betegek túl gyengék izomerő tesztek elvégzéséhez.

A kezelés ideje, időtartama is meghatározó lehet. A korai kezelés – mielőtt túl sok motorikus neuron pusztul el – lehet a legsikeresebb.

Hordozó vagyok – mit tegyek?

Ha ön SMA gén hordozó, javasolt, hogy felvegye a kapcsolatot egy genetikai tanácsadóval. Ő el tudja magyarázni a lehetőségeket és a kockázatokat.

A preimplantációs genetikai diagnózis (PGD) egy lehetőség az SMA hordozók számára. IVF használatával méhen kívül termékenyítik meg a petesejtet, majd a mutációtól mentes embriót visszaültetik a méhbe. 

Ez a fordítás egy Robert nevű sorstársunk jóvoltából jött létre.