Egy antibiotikum származék hatásos lehet az SMA ellen ?
A Cold Spring Harbor Laboratorium, a Paratek Pharmaceuticals és a Rosalind Franklin Orvosi és Természettudományi Egyetem kutatói azonosítottak egy tetraciklin származékot, ami segíthet az SMA betegeken.
Az új molekula, a gén illesztési hiba korrekciójának eredményeképp megnöveli a SMN fehérje szintjét a sejtekben. A tanulmányban, ami Science Translational Medicine című folyóirat november 4-ei számában jelent meg, a tudósok beszámoltak róla, hogy ez a molekula hatásos volt az SMA-s kísérleti egerekben ugyanúgy, mint az SMA betegekből kivont sejttenyészetekben.
Eltérően a korábban azonosított SMN termelést serkentő molekuláktól, a tetraciklin-ből származó komponens egyedülálló tulajdonsága, hogy egy olyan kismolekula, ami úgy változtatja meg az RNS illesztést, hogy közvetlenül az illesztési reakciót célozza.
A kutatást az amerikai FSMA szervezet is támogatja.
A gén illesztés javítása
A potenciális gyógyszer az SMN2 nevű gén illesztését célozza meg. Az SMN2 lényegében egy másolata a gén hibája miatt betegséget okozó SMN1 génnek. Önmagában az SMN2 sem tudja pótolni az SMN1 hiányát, mert egy gén illesztési hiba miatt túl kevés megfelelő SMN fehérjét állít elő. Az SMN2 által előállított fehérjék túlnyomó részéből hiányzik egy lényeges rész, ami nélkül az előállított fehérje gyorsan lebomlik.
Normális esetben a génátírási folyamatban a génről készített RNS molekulát egy enzim feldarabolja, majd a fehérje készítés szempontjából lényeges részeit, az exonokat újra össze illeszti. Ennek az illesztett RNS molekulának az alapján készül aztán a megfelelő fehérje. Az SMN2 esetén ugyanakkor az illesztési mechanizmus egy génhiba miatt sok esetben hibázik, és elfelejti a készülő RNS molekulába vissza illeszteni a hetedik részt (7. exon).
A kutatás során kifejezetten tetraciklin féleségeket kerestek, mert erről a molekula osztályról ismert, hogy képes módosítani a gén illesztést, és kevésbé mérgező, mint más hatóanyagok, amikkel hasonló eredményt lehet elérni.
Egy kísérleti rendszerben, ami a molekulák hatását kizárólag a gén illesztés vonatkozásában teszteli, a tudósok azonosítottak számos alkalmasnak tűnő tetraciklin származékot. A kutatás kiderítette, hogy a PTK-SMA1-nak nevezett molekula rendkívül hatékonyan képes az illesztést úgy befolyásolni, hogy az általában kimaradó 7. exon is megfelelően illesztésre kerüljön.
PTK-SMA1, mint lehetséges gyógymód
A kutatók megerősítették, hogy a PTK-SMA1, gén illesztésre, és exon felvételre gyakorolt hatása egyértelműen a teljes hosszúságú, funkcionális SMN fehérje mennyiségének a növekedését eredményezte. A vegyület fokozta a fehérje szintet az SMA betegekből kivont és laboratóriumi körülmények között tenyésztett sejtekben.
A tudósok azt is igazolták, hogy a szerélő szervezetben is működőképes. Emberi SMN2 gént hordozó egereket kezeltek a készítménnyel, aminek hatására az egerekben több, mint 5-szörösére nőtt az emberi SMN fehérje mennyisége, egy egy hetes kezelést követően.
A kutatók szerint a PTK-SMA1 az egyetlen ismert kismolekula, ami kifejezetten csak a gén illesztést módosítja, azáltal, hogy közvetlenül és kizárólag az illesztési reakciót befolyásolja. Más molekulák amik az illesztést befolyásolják, más sejtszintű folyamatokra is hatással vannak, ami csökkentheti a hatásosságukat és potenciálisan növelheti a mellékhatások kockázatát is. PTK-SMA1-nak ráadásul megvan az, az előnye, hogy tetraciklin származék, vagyis nem mérgező és igazoltan biztonságos emberi használatra is.
A kutatás a továbbiakban annak kiderítésére fókuszál, hogy a PTK-SMA1 pontosan hogyan befolyásolja a gén illesztést, valamint azt vizsgálja, hogy a hatóanyag hogyan juttatható keresztül az agy-vér gáton, ami elengedhetetlen ahhoz, hogy a hatóanyag eljuthasson az érintett idegsejtekhez.
Köszönet a cikk fordításáért Dankó Viktóriának.
Forrás:
cshl.edu
