(kivonat)
Mi az SMA 3 – Spinális Izom Atrófia? (Spinal
muscular atrophy)
Olyan genetikai állapot, amely befolyásolja az izmok mozgatását irányító
idegeket, – a motorikus neuronokat.
Spinális (gerinci) – mert a gerincvelőben
található a motoros neuronok nagy része. Izom
– mert elsődlegesen az izmokat befolyásolja, amelyek nem kapnak jelzéseket a
motoros neuronoktól. Atrófia – orvosi
kifejezés valaminek az elveszítésére, csökkenésére, amely többnyire az izmokkal
történik, amikor nem aktívak.
4 típusa van.
III. típus: 18 hónapos kor és korai serdülőkor
között jelenik meg. Képesek állni és járni, bár e képességüket elveszíthetik
később. Az élettartamot nem befolyásolja. Az általános gyengülést leszámítva
minden személy más és más, attól függően, hogy mennyire vannak kitéve a
hatásnak. Az intellektus normális, és gyakran megfigyelhető, hogy az SMA-s
gyerekek és felnőttek rendkívül értelmesek. A betegség egyéb elnevezései: a Kugelberg-Welander betegség vagy a Fiatalkori Spinális
Izom Atrófia (juvenile spinal muscular atrophy).
SMA III tünetei
-
izomgyengeség,
a lábak többnyire gyengébbek, mint a karok
-
gerincferdülés
(scoliosis), kb. a betegek felénél
-
izomfájdalom
és ízületi tünetek
-
nyelési,
köhögési és légzési problémák éjjel felmerülhetnek, de jóval ritkábban, mint a
II-es típus esetében.
-
enyhe
ujj és kézremegés
-
fokozott
érzékenység a légúti fertőzések és azok komplikációi iránt
SMA 3-as
gyerekek diagnózisa általában 18 hónap és kora serdülőkor között történik,
többségüket 3 éves kor előtt diagnosztizálják. Tudnak állni és járni, de a
hosszabb séta, ülésből felállás és a lépcsőzés nehézséget jelent számukra.
Egyensúlyproblémáik vannak – gyakori az elesés.
Az izmok
gyengülési folyamata nagyon lassú az SMA 3-nál. Noha némely beteg már nem képes
a járásra serdülőkorában, többségük jól tud menni felnőtt korában is. Egyéb
tényezők is hozzájárulhatnak a gyorsabb rosszabbodási periódusokhoz, mint pl. a
kamaszkori hirtelen nyúlás, betegség vagy súlygyarapodás.
SMA 3-as
betegeknek általában nincs túl sok légzési problémájuk életük későbbi
szakaszáig. Hajlamosabbak a légúti fertőzések komplikációira, de ez nem
rövidíti le élettartamukat.
A
gerincferdülés kevésbé valószínű probléma az SMA 3-ban, főleg, amíg képesek
járni. Mindazonáltal jelentkezik a probléma a páciensek felénél, és szükségük
lehet merevítőre vagy műtéti beavatkozásra. Néhány beteg esetében az
izomrövidülés korlátozhatja mozgásukat, főleg a csípő, térd és boka
ízületeknél.
Gyógykezelés
Sajnos
jelenleg még nincsen specifikus kezelése az SMA-nak. Azonban a kutatások
nagy iramban folynak, és vannak módszerek, amelyekkel elérhető, hogy a beteg és
a családjuk is teljes életet éljenek.
Kikre lehet szükség: neurológus, genetikus, légúti
gyógyszerek, fizioterápia, munkaterápia és dietetikus (táplálkozási szakember).
Fizioterápia és munkaterápia
A
fizioterapeuta előírhat olyan gyakorlatokat, amelyek segíthetnek megelőzni az
izmok rövidülését, amely korlátozhatja az ízületek mozgását. A
légzésgyakorlatok és a mellkasi fizioterápia szintén segíthetnek abban, hogy
csökkentsék a mellkasi fertőzések hatásait.
A tolószékhez
kötött betegek kb. a felénél alakul ki a gerincferdülés. A fizioterapeuta
megbeszéli a beteggel helyes testtartást, a merevítőt, ha szükséges, hogy
csökkentsék a ferdülés előrehaladását. A műtéti beavatkozás azonban néha szükséges.
A
fizioterápia, munkaterápia hasznos lehet a célok kitűzésében, hogy milyen
alkalmazható eszközöket kell beszerezni, milyen módosításokat kell alkalmazni
annak érdekében, hogy a beteg otthon, az iskolában, a munkában megtarthassa
függetlenségét, mobilitását és megtartsa energiáját. Az esések megelőzése és a
járás képességének megtartása - ameddig csak lehetséges - szintén része a fenti
két terápiának.
Egyes
esetekben járó, merevítő segítőeszköz szükséges lehet járáskor, illetve könnyű,
kézi vezérlésű kerekes szék alkalmazható hosszabb távolságokra. Más esetekben
elektromos roller vagy egyéb, motorral működő közlekedési eszköz javasolt.
Javallott,
hogy a betegek annyi fizikai gyakorlatot végezzenek, amennyi még kényelmes
számukra (nem szabad túlzásba vinni), hogy fenntartsák az általános fizikai és
pszichológiai egészséget. Az úszás vagy a hidroterápia kitűnőek erre, és
további lehetőséget jelenthetnek egyéb, alkalmazható sportokhoz.
Légzési egészség és táplálkozás
Az SMA
3-soknak általában jók a légzési funkcióik. De a rutinvizsgálatok szükségesek,
hogy korán felismerjük az esetleges problémákat. Amikor a légzési izmok
gyengülnek, akkor nehezebben áramlik a levegő a tüdőben, ez pedig hatással van
az általános egészségre. Légzési izmok gyengülésének jelei: fejfájás, éjszakai
alvásnehézség, álmosság napközben, szegényes koncentrálás és mellkasi
fertőzések. A hordozható, hatékony szellőzőrendszerek sokat segíthetnek. Ezek
többnyire csak éjjel szükségesek.
A megfázás
és az influenza gondot jelenthet, mert a gyenge köhögés nem tudja kitisztítani
a tüdőt. Fontos a megelőzés, javasolt az influenza elleni oltás.
Jellemző tendencia
a túlsúlyosság, mivel a kevesebb energiaszükséglettel normál étvágy társul.
Fontos, hogy ne rakódjon extra teher az izmokra. Figyelni kell azonban, hogy a
hosszabb koplalás nem célravezető, ha valaki nincsen jól, ennek komoly, akár az
életet veszélyeztető következményei is lehetnek.
A nyelési
probléma jóval ritkább az SMA 3-ban, mint egyéb esetekben, és később is
jelentkezik. Ebben a táplálkozási szakember és a beszédterapeuta segíthet.
Gerincműtét
Az izmok
gyengesége miatt a csontváz nem kap elég támasztást, így a tolószékes
betegeknél gyakran kialakul a gerincferdülés. Ha ez súlyossá válik,
akadályozhatja a légzést is. Ez esetben műtétet kell végrehajtani.
Mi okozza az SMA 3-at?
Ez egy
genetikai állapot. Okozója egy gén, amit „életben maradási motoros neuron
1-nek” – survival motor neuron 1 - neveznek. (SMN1). Az ötödik kromoszómában
található. Akinél kialakult a betegség, annak mindkét szülője hordozza a megváltozott
gént. A szülők tünetmentesek, mert a rossz gén mellett hordozzák a jó gén
másolatát is, amely képes egészségesen tartani a motoros neuronokat. Betegség
esetén mindegyik szülő a hibás gént adja át gyermekének. Minden negyvenedik
ember hordozza a hibás gént, a rossz gén öröklődésének az esélye 25%.
Az SMN1 gén
változása (gyakran mutációnak hívják) általában azt jelenti, hogy a teljes gén
hiányzik, vagy esetleg a gén kódja változott meg oly módon, hogy a gén nem
működik. Az SMN1 szerepe a testben az, hogy termelje az ún. SMN fehérjét. Ha ez
a fehérje nincs kellő mennyiségben jelen, akkor a motoros neuronok elkezdenek
elhalni. A motoros neuronok olyan idegsejtek a gerincvelőben, amelyek idegrostokon
keresztül küldenek ingereket a testben az izmokhoz és irányítják azok mozgását.
Miért
kevésbé súlyos egyes embereknél az SMA? Ennek elsődleges oka egy másik gén, az
SMN2. Ez a gén az SMN fehérje számos változatát termeli, de csak kis
mennyiségben és kevés hatékonysággal. Egyes emberekben több az SMN2 gén, amely
azt eredményezi, hogy megfelelő mennyiségű teljes hosszúságú SMN fehérje
termelődik. Általános szabály, hogy az SMA 3-as betegekben több, mint 4 SMN2
gén másolat található, így állapotuk nem olyan súlyos, mint az SMA I és II
esetében, de a termelt SMN fehérje mennyisége nem elegendő ahhoz, hogy teljesen
megvédje a motoros neuronokat.
Az SMA
súlyossága egyéb, a szervezet által termelt fehérjétől is függ. Ezeket
„betegség módosítóknak” nevezzük. Két ilyen fehérjét azonosítottak, a „plastin
3”-at és a „ZPR1”-et. Azokban, akikben természetes módon magasabb e két
fehérjének a szintje, általában kevésbé súlyos tüneteket mutatnak, de ennek a
teljes megértéséhez további kutatások szükségeltetnek.
Hogyan diagnosztizálják az SMA 3-at?
A betegség
általában 18 hónapos és kora serdülőkor között jelenik meg, a betegek többségét
többnyire 3 éves koruk előtt diagnosztizálják. Amennyiben a tünetek és a testi
vizsgálatok SMA-ra utalnak, akkor az első diagnosztikai teszt, amit el kell
végezni, egy vérteszt, amely kimutatja az SMN1 gén jelenlétét vagy hiányát. Az
SMA-s páciensek 95%-ban az SMN1 gén teljesen hiányzik.
Amennyiben a
tesztek az SMN1 gén jelenlétét kimutatják, akkor további vizsgálatok
szükségesek ahhoz, hogy az esetleges ritka típusú SMA-t kimutassák, amelyeket
egyéb gének mutációi okozhatnak. Egyéb laboratóriumi tesztek, amelyek
szükségesek lehetnek arra, hogy kizárják az egyéb idegi-izom eredetű
problémákat:
-
Elektromyográfia
(EMG): az izmok elektromos aktivitását méri. Az izmokba – főleg a karokba és a
combokba – kicsi elektródákat helyeznek el, megfigyelik és feljegyzik az
elektromos aktivitást.
-
Ideg
vezetési gyorsasági teszt (NCV): azt segít kiértékelni, hogy az idegek mennyire
jól képesek funkcionálni az elektromos stimulusokra adott reagálásban.
Kiértékeli az idegi épséget és a funkciókat.
-
Vérteszt
a „creatine kinase” (CK) kimutatására (egy izom enzim), a pozitív eredmény
izomdisztrófiára utalhat.
-
Izombiopsziát
is javasolhatnak (mintavétel az izomból genetikai, neurológiai vizsgálatok
céljából)
Ha ezek a tesztek motoros neuron betegséget jeleznek, akkor
további genetikai teszteket kell végrehajtani az SMN mutációk kimutatása
érdekében. Az SMA-s betegek 2-5%-ának az esetében az SMN1 gén nem hiányzik, de
a génkód megváltozott, így a gén inaktívvá vált. Ez a vizsgálat sokkal
bonyolultabb és nagyon időigényes.
Mit várhatunk a
jövőben?
Az SMA tünetei és súlyossága igen nagy változatosságot
mutatnak. Ezt nagyon fontos megjegyezni, hiszen nincs két egyforma ember,
következésképpen egyénre szabott kezelésekkel lehet eredményeket elérni.
Éppen ezért a legtöbb orvos nem szívesen bocsátkozik merev
jóslatokba a súlyosságot illetően pusztán az életkor és a betegség lefolyása
alapján, tekintve, hogy a típusok közötti határok eléggé elmosódottak. A
tanulmányok azt mutatják ki, hogy az SMA 3-as betegek életkilátásai semmiben
nem különböznek ez egészséges populációétól. A mozgáskorlátozottság szintje is
nagyon változó, akárcsak az orvosi kezelések, azonban jó orvosi felügyelettel
mind a gyermek, mind a felnőtt betegek magas színvonalú életet élhetnek.
Milyen kutatások
folynak?
Számos klinikai teszt folyik az új és potenciálisan ígéretes
kezelésekkel kapcsolatban. Noha a klinikai tesztek nem mindig foglalják magukba
az SMA 3-as betegeket, arra számíthatunk, ha egy terápia hatékony egy típussal
szemben, akkor az alkalmazható lehet az SMA 3-ra is.
Génterápia
A génterápia célja az SMA betegség esetében az, hogy az SMN1
gén szintetikus, egészséges másolatát bejuttassa a motoros neuronokba, hogy az
SMN fehérje termelődhessen. Mostanáig ez szinte elérhetetlen volt, ám számos
kutatócsoport 2010-2011-ben kimutatta, hogy egy vírus (AAV9) képes hatékonyan
eljuttatni a gént a motoros neuronokhoz egérkísérletekben, amikor a véráramba
injekciózták. A génterápia drámai módon növelte az élettartamot és a motorikus
funkciókat az SMA-s egerek esetében.
2014 júniusában első fázisú klinikai teszt kezdődött ezzel
kapcsolatban az USA-beli Avexis Inc. cégnél. A kísérlet 9 SMA 1-es, kilenc
hónapnál fiatalabb beteget foglal magában.
Az SMN2 gén
hasznosítása
Számos kutatási stratégia célja, hogy manipulálja az SMN2 gén
instrukcióit, hogy minél több teljes hosszúságú SMN fehérje termelődjön. Némely
kutató a „próba és hiba” módszert követi – több ezer molekulát tesztelnek, hogy
találjanak bármit, ami fokozza az SMN termelését. Mások célzottabb módszereket
alkalmaznak – olyan gyógyszereket próbálnak előállítani, amelyek
megváltoztatják az SMN2 gén feladatát.
Az előbbire egy példa az RG 3039 nevű gyógyszer. 500 ezer
lehetséges gyógyszert teszteltek az USA-ban, és felfedeztek egy komponenst,
amely képes az SMN fehérje termelését fokozni az SMN2 génből. Az összetevőt
optimalizálták és egereken tesztelték. Kimutatták, hogy a kísérletek során az
élettartamon és a tüneteken is javított. Az RG3039 jelenleg a klinikai fázis
első szakaszában jár, ahol a biztonságát tesztelik. A Pfizer cég megvette a
licencet és további kísérleteket folytat. Remélhetőleg nem sokára SMA betegeken
is kipróbálják. Egyéb elnevezései: PF-06687859 és Quinazoline.
A célzottabb kutatások eredményeiből: az ISIS Pharmaceuticals
cég az ISIS-SMNRx gyógyszerrel kísérletezik. Ez a gyógyszer ún. AON-ok, amelyek
specifikusan a genetikai kód olvasását manipulálják. Az AON célja, hogy
kényszerítse a sejteket arra, hogy teljes hosszúságú SMN fehérjét termeljen az
SMN2 gén. Egérkísérletekben a szer nagymértékű javulást mutatott a túlélést
tekintve.
A cég pozitív eredményekről számolt be két klinikai
kísérlettel kapcsolatban. Az elsőben két különböző dózisú ISIS-SMNRx-et
használtak SMA I-es gyerekekben, a második kísérletben pedig 4 különféle dózist
a kevésbé súlyos 2-es és 3-as típusnál. Mindkét tanulmány azt mutatta ki, hogy
a kísérletben résztvevő gyerekek jobban vannak, mint a nem kezeltek.
Mindemellett, a gyógyszert a test jól tolerálja.
A motoros neuronok védelme
Az Olesoxime (TRO19622) koleszterin-szerű gyógyszert a
francia Trophos fejlesztette ki. Megvédi az idegsejteket a károsodástól,
fejleszti az idegi növekedést és funkciót, hatékony lehet az SMA-s betegek
számára.
A sikeres első fázist követően a 2. fázisban 165, SMA 2 és 3
típusú, 2-25 év közötti betegeken tesztelték. 2014 márciusában közölték az
eredményeket. A motorikus funkciók elvesztését megelőzték azoknál, akik két
éven át szedték a gyógyszert, míg a placebo csoport a tipikus motorikus funkció
vesztést mutatott. A gyógyszert szedőknél kevesebb orvosi komplikációt
figyeltek meg (légúti fertőzések). A gyógyszer biztonságossága szintén igazolt.
További információ: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01302600?term=Olesoxime&rank=2
Őssejtek
Az őssejtek szerepe az lehet az SMA kezelésben, hogy
helyettesítsék az elhalt motoros neuronokat. Az SMA-s egérkísérletekben az
őssejt kezelés során a túlélés és a mozgékonyság nagymértékben javult, akárcsak
a motorikus neuronok száma. A kutatások tovább folynak annak érdekében, hogy
megállapítsák, milyen típusú őssejt a legalkalmasabb erre a célra.
A kutatás kihívásai,
nehézségei
Az egyik legnagyobb kihívás: bizonyítani, hogy egy adott
terápia működik. Mivel a betegség súlyossága és tünetei is nagyon változatosak,
nehéz felmérni, hogy egy új szer mennyire hatékony. Ezek mellett, az SMA 2 és 3
betegek rendelkeznek elég izomerővel, így a változások kimutatása nehéz, míg az
SMA 1 esetében a betegek túl gyengék izomerő tesztek elvégzéséhez.
A kezelés ideje, időtartama is meghatározó lehet. A korai
kezelés – mielőtt túl sok motorikus neuron pusztul el – lehet a legsikeresebb.
Hordozó vagyok – mit
tegyek?
Ha ön SMA gén hordozó, javasolt, hogy felvegye a kapcsolatot
egy genetikai tanácsadóval. Ő el tudja magyarázni a lehetőségeket és a
kockázatokat.
A preimplantációs genetikai diagnózis (PGD) egy lehetőség az
SMA hordozók számára. IVF használatával méhen kívül termékenyítik meg a
petesejtet, majd a mutációtól mentes embriót visszaültetik a méhbe.
Ez a fordítás egy Robert nevű sorstársunk jóvoltából jött létre.
2015.június.22. Tel Aviv, Izrael, - BioBlast Pharma Ltd. (NASDAQGM: ORPN), központi
biotechnológiai cég bejelentette, pozitív hatást értek el a gerinc izom-sorvadásnál.
A gyógyszer jelölt (BBrm02) ez egy szabadalmaztatott, intrathecalis azitromicin.
Ez nálunk is kapható antibiotikum. Két különböző egér modellnél a spinalis
muscularis atrophia, BBrm02 volt hatékony.
.jpg)
Roche felfüggesztette 2- fázisú vizsgálatát a PTC
Therapeutics által kifejlesztett RG 7800-kísérleti gyógyszernél.
Egy nemrégiben megjelent tanulmány szerint az SMN2 gén,
amely potenciálisan helyettesíthetné a hibás SMN1 gént SMA-ban, de azért nem
teheti, mert a 7 exonjának mutációja miatt nem fejeződik ki a legtöbb szövetben
(pl.motoros neuronokban) megfelelő mértékben, a kísérleti egerek tesztiszében
viszont érdekes módon nagyobb mértékben is kifejeződik. Találtak egy splicing
faktort Tra-2-beta1), amely nem csak korrelált a magas SMN2 kifejeződésével, de
here sejtkultúrában indukálta is azt. Azt remélik, hogy ez jelentős előrelépés
afelé, hogy megértsék az SMN2 magasabb szintű kifejeződéséhez szükséges mechanizmusokat.
Először azonban ki kell deríteni, hogy hasonló mechanizmusok működhetnek-e
SMA-s betegekben is.
2014-október-2 Dallas. AveXis Inc., bejelentette, hogy az Amerikai
Food and Drug Administration (FDA) megadta az engedélyt a scAAV9 gyógyszer jelöltre
a SMA-izomsorvadásba.
Svájci gyógyszeripari vállalat Hoffmann-La Roche
bejelentette, hogy rövidesen meg kezdi az első fázisú RO6885247 kódnevű SMA-betegségre kifejlesztett
gyógyszer kísérleteit
